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O que é Imunodeficiência Primária (IDP)
ou Erro Inato da Imunidade (EII)

As imunodeficiências primárias (IDPs) constituem um grupo de doenças bastante heterogêneas que afetam primariamente a função do sistema imune. A maioria delas apresenta determinante genético conhecido e cursa com manifestações que se iniciam na infância.²⁰

Há, no entanto, algumas imunodeficiências, justamente as mais comuns (deficiência seletiva de IgA e imunodeficiência comum variável), nas quais o defeito genético ainda não é conhecido. Além disso, algumas doenças podem se manifestar em crianças mais velhas, adolescentes, adultos e idosos.²⁰

Dentro do grupo, existem aquelas muito raras e outras menos raras, de maneira que a prevalência geral é estimada em torno de 1 a cada 2.000 pessoas.²⁰

As principais manifestações clínicas são infecções, que podem ser repetidas e/ou graves, por germes comuns e/ou oportunistas, decorrentes de deficiências em diversos setores do sistema imune.²⁰

Nos últimos anos, foram descritas muitas doenças relacionadas a defeitos com ganho de função e muitas doenças associadas a outras manifestações, como alergia, linfoproliferação, autoimunidade, inflamação ou malignidade, que muitas vezes são as primeiras manifestações que os pacientes apresentam. Nesse cenário, há alguns anos, propôs-se denominar esse grupo de doenças de erros inatos da imunidade (EIIs).²⁰

Em resumo, há uma grande variabilidade na expressão clínica e laboratorial dos defeitos imunológicos primários e os profissionais de saúde em geral devem estar preparados para a suspeita diagnóstica, permitindo assim confirmação diagnóstica e tratamento precoces, fundamentais para reduzir as complicações, isto é, a morbimortalidade relacionada a essas doenças. Nesse cenário, é fundamental o reconhecimento dos sinais de alerta para a suspeita de que o paciente possa apresentar algum EII.⁸

Já as Imunodeficiências secundárias (IDS)

São definidas como redução da resposta imune resultante de condições ou fatores extrínsicos (não genéticos) do sistema imune.³

São mais frequentes que as primárias e podem ocorrer como consequência de³:

• Desordens metabólicas
• Distúrbios nutricionais
• Infecções e outras doenças crônicas
• Medicações imunossupressoras
• Doenças oncohematológicas como Mieloma Múltiplo (MM) e Leucemia Linfóide Crônica (LLC).

Referências: 3. Tuano KS, Seth N, Chinen J. Secondary immunodeficiencies: An overview. Ann Allergy Asthma Immunol. 2021 Dec;127(6):617-626. doi: 0.1016/j.anai.2021.08.413. Epub 2021 Sep 3. PMID: 34481993. 8. Adaptado de: 10 sinais de alerta erros inatos da imunidade. ASBAI, Dez/2023. Disponível em https://asbai.org.br/wp-content/uploads/2024/12/FOLDER-DIGITAL-2024-SINAIS-DE-ALERTA-PARA-ERROS-INATOS-A-IMUNIDADE-para-web_compressed.pdf . Acessado em Março de 2025. 20. Imunodeficiências primárias (ou erros inatos da imunidade) para o não especialista. Ekaterini Simões Goudouris, Maria Luiza Oliva-Alonso e colaboradores. Comissão de Imunodeficiências da ABSAI - Regional Rio de Janeiro. Nov/2023.

Sinais e Sintomas população geral^*

Histórico familiar de Imunodeficiências
ou erro inato da imunidade (quando outras
pessoas da família já foram diagnosticadas)
ou consanguinidade (casamento entre
pessoas da mesma família)⁸

Muitas infecções que demandam o uso de
antibióticos, infecções que demoram mais do que o normal para curar ou por microrganismos
incomuns⁸

Câncer precoce, incomum
ou recorrente⁸

Quadros alérgicos graves⁸

Efeitos colaterais incomuns a
vacinas da BCG, febre amarela,
rotavírus ou tetra viral⁸

Déficit do crescimento⁸

Manifestações de autoimunidade
(quando o sistema imunológico ataca
o próprio corpo)⁸

Diarreia crônica de início precoce⁸

Febres repetidas ou persistentes,
sem causa aparente⁸

*Avaliação de sintomas para conclusão de qualquer diagnóstico somente poderá ser realizada por um médico.

Referências: 8. Adaptado de: 10 sinais de alerta erros inatos da imunidade. ASBAI, Dez/2023. Disponível em https://asbai.org.br/wp-content/uploads/2024/12/FOLDER-DIGITAL-2024-SINAIS-DE-ALERTA-PARA-ERROS-INATOS-A-IMUNIDADE-para-web_compressed.pdf. Acessado em Março de 2025.

Sinais e Sintomas por Especialidade Médica

Gastroenterologia²⁰

Diarreia crônica, principalmente se há perda ponderal
Giardíase crônica ou recorrente
Abscesso hepático por estafilococos
Infecção hepatobiliar por C.parvum
Hepatite autoimune
Hiperplasia regenerativa nodular hepática
Doença inflamatória intestinal, principalmente se precoce, grave ou resistente ao tratamento
Enteropatia autoimune
Dor abdominal simulando quadro de abdome agudo, principalmente se recorrente

Pneumologia²⁰

Reações à vacina BCG
Pneumonias repetidas, principalmente se em locais diferentes e/ou associadas a otites médias/sinusites
Pneumatoceles
Pneumonia necrosante ou abscesso pulmonar
Pneumonias por estafilococos e/ou fungos
Pneumonia por P. jirovecii
Tuberculose pulmonar e/ou extrapulmonar, grave ou recorrente
Infecções por microbactérias atípicas
Doença pulmonar intersticial e/ou granulomatosa sem etiologia identificada
Proteinose alveolar

Dermatologia²⁰

Eczema, principalmente se grave, precoce, pouco responsivo ao tratamento ou associado a infecções repetidas (de pele e outros)
Eritrodermia ictiosiforme precoce
Infecção por microbactérias atípicas
Abscessos recorrentes
Dermatoses neutrofílicas
Pioderma gangrenoso
Acne conglobata
Hidradenite supurativa
Albinismo parcial, cabelos de cor cinza
Telangiectasias oculocutâneas
Verrugas, condiloma e/ou molusco recorrentes ou disseminados
Displasia ectodérmica anidrótica ou não, dentes cônicos
Cabelos em bambu
Vitiligo
Psoríase extensa e precoce
Hematomas recorrentes
Alopecia
Candidíase mucocutânea crônica
Infecções fúngicas repetidas e/ou extensas
Lesões semelhantes a eritema pérnio

Hematologia²⁰

Trombocitopenia com microplaquetas
Citopenias autoimunes, principalmente se associadas (síndrome de Evans) e precoces
Neutropenia persistente ou cíclica
Febre na ausência de infecções e malignidades
Linfadenomegalias e esplenomegalia na ausência de infecções e malignidades
Linfo-histiocitose hemofagocítica, principalmente se precoce e/ou repetida e/ou não associada a infecções
Linfoma precoce ou recorrente

Reumatologia²⁰

Doenças autoimunes de início precoce e/ou resistentes ao tratamento habitual, principalmente se associadas a infecções repetidas
Linfadenopatia, febre e/ou esplenomegalia sem evidências de infecção ou malignidades
Redução persistente dos níveis de fatores do complemento e/ou IgM, mesmo após controle clínico

Endocrinologia²⁰

Baixa estatura sem causa identificada
Poliendocrinopatias, principalmente se precoces e/ou associadas a candidíase
Endocrinopatia autoimune precoce e grave

Infectologia²⁰

Infecções por patógenos comuns em qualquer localização, recorrentes e/ou graves e/ou necessitando de antibioticoterapia venosa
Infecções por patógenos oportunistas na ausência de infecção pelo HIV
Reações à vacina BCG
Complicações após vacinas de vírus vivo atenuado
Infecções por microbactérias repetidas e/ou difíceis de tratar
Infecções por fungos ou vírus recorrentes e/ou extensas e/ou com apresentações atípicas
Meningites ou encefalites recorrentes
Sepse sem identificação de agente infeccioso

Referências: 20. Imunodeficiências primárias (ou erros inatos da imunidade) para o não especialista. Ekaterini Simões Goudouris, Maria Luiza Oliva-Alonso e colaboradores. Comissão de Imunodeficiências da ABSAI - Regional Rio de Janeiro. Nov/2023.

Exames e Diagnósticos

O diagnóstico das imunodeficiências primárias ou erros inatos da imunidade deve considerar a tríade: avaliação clínica, avaliação laboratorial e exames genéticos.²²

Embora seja necessário que um médico especialista diagnostique e acompanhe às IDPs, exames de baixa complexidade e acessíveis tanto no SUS como pela maioria dos convênios podem ser utilizados para o início da investigação.²³

Os exames mais comuns são:^23,24

Hemograma completo

Sorologia para HIV

Dosagem de componentes da cascata do complemento

Dosagem de imunoglobulinas totais e subclasses

Avaliação da resposta vacinal

O diagnóstico genético também requer a avaliação de especialista. Dentre os principais, podemos citar:^23,24

Cariótipo

Investigação de deleções através de CGH e SNP

FISHs

Painéis para sequenciamento de genes específicos

Sequenciamento completo do Exoma

Sequenciamento completo do Genoma

O diagnóstico das imunodeficiências secundárias (IDS) depende da etiologia da doença primária, mas em geral podemos citar: ²⁵

Hemograma
Dosagem de IgG e subclasses
Avaliação da resposta vacinal

Referências: 12. Imunodeficiência: Quando a imunidade falha. Disponível em: https://www.minhavida.com.br/materias/materia-24538. Acessada em Julho/2024. 22.Abraham RS, Butte MJ. The New "Wholly Trinity" in the Diagnosis and Management of Inborn Errors of Immunity. J Allergy Clin Immunol Pract. 2021 Feb;9(2):613-625. doi: 10.1016/j.jaip.2020.11.044. PMID: 33551037. 23. Goudouris ES. Immunodeficiencies: non-infectious manifestations. JPediatr (Rio J). 2021;97(S1):24-33. 21. Grumach A. and Goudouris ES. Inborn Errors of Immunity: how to diagnose them? Jornal de Pediatria Volume 97,Supplement 1, March April 2021, Pages S84-S90 24. Grumach A. and Goudouris ES. Inborn Errors of Immunity: how to diagnose them? Jornal de Pediatria Volume 97, Supplement 1, March April 2021, Pages S84-S90 25. Otani IM, Lehman HK, Jongco AM, Tsao LR, Azar AE, Tarrant TK, Engel E, Walter JE, Truong TQ, Khan DA, Ballow M, Cunningham-Rundles C, Lu H, Kwan M, Barmettler S. Practical guidance for the diagnosis and management of secondary hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees. J Allergy Clin Immunol. 2022 May;149(5):1525 1560. doi: 10.1016/j.jaci.2022.01.025. Epub 2022 Feb 14. PMID: 35176351.

Teste do pezinho ampliado

Esse teste, é feito logo que a criança nasce e serve para fazer o diagnóstico precoce de muitas doenças graves, permitindo um tratamento precoce e, dessa maneira, evitando sequelas.¹³

A versão ampliada do teste do pezinho serve para identificar as versões mais graves das IDPs/EII. A quantificação dos TRECs (T-cell receptor excision circles) e KRECs (kappa-deleting recombination excision circles) consegue detectar 85 dos defeitos imunológicos inatos e, mais importante, as deficiências imunológicas combinadas graves (SCID) e a agamaglobulinemia. ¹³

A SCID é uma doença muito grave, podendo ser fatal caso não seja tratada precocemente, já que compromete os setores mais importantes do sistema imunológico. Quando o diagnóstico é precoce, o transplante de medula óssea pode ser feito antes que apareçam infecções, o que melhora o índice de sucesso e reduz as complicações. ¹³

Na agamaglobulinemia, o paciente não fabrica anticorpos. Nesse caso, os sintomas de infecções costumam aparecer depois dos 6 meses de vida. Quando o diagnóstico não é feito precocemente, o paciente pode ficar com algumas sequelas decorrentes de infecções graves. O tratamento, nesse caso, é a reposição com imunoglobulina humana.¹³

A implantação do teste ampliado está em andamento no Brasil via SUS, e hoje vale para a cidade de São Paulo, o estado de Minas Gerais e o Distrito Federal.¹²

O teste do pezinho representa uma ferramenta poderosa para ampliar o diagnóstico das imunodeficiências primárias no Brasil e no mundo, porém outras triagens de oportunidade para diferentes faixas etárias e outras IDPs estão sendo estudadas para ampliar alertas laboratoriais a médicos não especialistas e, assim, encurtar o caminho para o diagnóstico.¹²

Referências: 12. . Imunodeficiência: Quando a imunidade falha. Disponível em: https://www.minhavida.com.br/materias/materia-24538. Acessada em Julho/2024. 13. Mitos x Fatos: Erros Inatos da Imunidade ou Imunodeficiências Primárias - ASBAI. https://asbai.org.br/wp-content/uploads/2023/08/Erros-Inatos-da-Imunidade-ou-Imunodeficiencias-Primarias.pdf . Acessado em Março de 2025.

Triagem de Oportunidade - Globulina Calculada

Os testes de triagem são utilizados para avaliar a probabilidade de uma população ou subgrupo populacional ter uma doença específica.²⁶

Considerando que quase 60% das IDPs são defeitos predominantes de anticorpos e, além disso, há comprometimento na produção de anticorpos em aproximadamente 75% das IDPs. ^20,21. um grupo de pesquisadores passou a estudar a globulina calculada como uma forma de triagem de oportunidade.^14-16

O que é globulina Calculada?

É a relação entre albumina e proteínas totais calculada à partir da dosagem de proteínas totais e frações: ^14-16
Proteínas Totais = Albumina + Globulinas α1, α2, β, ϒ (IgG, IgA, IgM, IgD, IgE) Globulina Calculada = Proteínas Totais – Albumina ^14-16
Resultados promissores foram avaliados no Brasil e no mundo, demonstrando boa correlação entre baixos níveis de globulina calculada e baixos níveis de IgG tanto na dosagem de proteína total e frações como na eletroforese de proteínas.^14-16
Estima-se que no Brasil cerca de 9 milhões de testes de proteínas totais e frações + eletroforese de proteínas são realizados ao ano²⁷ e, portanto, essa triagem de oportunidade tem o potencial de melhorar o subdiagnóstico das IDPs no Brasil, que gira em torno de 90%.^4-6

Referências 4. Global incidence of PID. Disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7258797. Acessado em Junho/24. 5. CIA world factbook (2023). Disponível em: https://www.cia.gov/the-world-factbook/countries. Acessado em Junho/24 6. LASID registry from March/2023. Disponível em: https://lasidregistry.org/view/statistics/general/2023-03. Acessado em Junho de 2024. 14. Jolles S, Borrell R, Zouwail S, Heaps A, Sharp H, Moody M, Selwood C, Williams P, Phillips C, Hood K, Holding S, El Shanawany T. Calculated globulin (CG) as a screening test for antibody deficiency.Clin Exp Immunol. 2014 Sep;177(3):671-8. doi: 10.1111/cei.12369. PMID: 24784320; PMCID: PMC4137851. 15. Piza CFST, Aranda CS, Solé D, Jolles S, Condino-Neto A. Serum Protein Electrophoresis May Be Used as a Screening Tool for Antibody Deficiency in Children and Adolescents. Front Immunol. 2021 Aug 23;12:712637. doi: 10.3389/fimmu.2021.712637. PMID: 34497609; PMCID: PMC8419225. 16. de Toledo Piza CFS, Aranda CS, Solé D, Jolles S, Condino-Neto A. Screening for Antibody Deficiencies in Adults by Serum Electrophoresis and Calculated Globin. J Clin Immunol. 2023 Nov;43(8):1873-1880. doi: 10.1007/s10875-023-01536-1. Epub 2023 Jul 28. Erratumin: J Clin Immunol. 2023 Nov;43(8):1881. doi: 10.1007/s10875-023-01568-7. PMID: 37505322. 20. Imunodeficiências primárias (ou erros inatos da imunidade) para o não especialista. Ekaterini Simões Goudouris, Maria Luiza Oliva-Alonso e colaboradores. Comissão de Imunodeficiências da ABSAI - Regional Rio de Janeiro. Nov/2023. Acessado em Julho/2024. 22. 21. Goudouris ES, Silva AMR, Ouricuri AL, Grumach AS, Condino Neto A, Costa-Carvalho BT, Prando CCM, et al. II Consenso Brasileiro sobre o uso de imunoglobulina humana em pacientes com imunodeficiências primárias. einstein (São Paulo). 2017;15(1):1-3 26. Maxim LD, Niebo R, Utell MJ. Screening tests: a review with examples. Inhal Toxicol. 2014 Nov;26(13):811-28. doi: 0.3109/08958378.2014.955932. Epub 2014 Sep 29. Erratum in: Inhal Toxicol. 2019 Jun;31(7):298. doi: 10.1080/08958378.2019.1674481. PMID: 25264934; PMCID: PMC4389712. 27. DATASUS analysis before after Pandemic, assumptions from market, Epi data disponível em: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC7258797/. Acessado em Março de 2025.

Tipos de Tratamento

O tratamento varia de acordo com o tipo de imunodeficiência e a gravidade da doença.¹⁹

Nos casos mais graves o transplante de medula óssea é o principal recurso enquanto que em casos mais leves apenas uma preveção com antibióticos é necessária.¹²

Embora seja necessário estabelecer o que melhor se adequa à necessidade e estilo de vida de cada paciente, podemos citar os principais tratamentos:

Referências: 12.Imunodeficiência: Quando a imunidade falha. Disponível em: https://www.minhavida.com.br/materias/materia-24538. Acessada em Julho/2024. 19. Consórcio brasileiro de centros de referência em erros inatos da imunidade - COBEII. Disponível em https://www.cobeii.org/. Acessado em Julho/2024.

Principais Tratamentos

Reposição de Imunoglobulinas (anticorpos)

Quase 60% das IDPs são defeitos predominantes de anticorpos. Além disso, há comprometimento na produção de anticorpos em aproximadamente 75% das IDPs. ^20,21
Dessa forma a reposição regular de imunoglobulinas é um dos principais tratamentos para imunodeficiência e confere a maioria das pessoas uma vida normal. ^12,21

A lmunoglobulina é usada para tratar várias IDPs, incluindo a imunodeficiência comum variável, agamaglobulinemia ligada ao cromossomo X (HIGM), a síndrome de Wiskott-Aldrich e a imunodeficiência combinada grave (SCID).¹⁸

Quanto às imunodeficiências secundárias, o tratamento com imunoglobulina é indicado para pacientes com hipogamaglobulinemia e/ou infecções recorrentes e/ou graves. ²⁵

As imunoglobulinas são medicamentos biológicos derivados de plasma humano. Nesse sentido, o medicamento consiste em um concentrado de anticorpos obtidos pela doação de plasma de pessoas saudáveis, e possui um excelente histórico de segurança.¹⁸

Em geral, o tratamento deve ser administrado regularmente. Existem duas formas de administração das imunoglobulinas: ¹⁸

-Intravenosa (IV): A imunoglobulina é administrada diretamente na corrente sanguínea. Permite a administração de altas doses quando necessário, com administração a cada 3 ou 4 semanas. No entanto, infusões IV geralmente precisam ser administradas em hospital ou clínica, por um médico ou enfermeiro.¹⁸

- Subcutânea (SC): A imunoglobulina é administrada sob a pele da barriga, perna ou braço, utilizando uma agulha e uma bomba de infusão ou até a auto infusão (técnica de ‘push’). Geralmente são mais rápidas e podem ser administradas em intervalos diários, semanais ou quinzenais. Podem ser administradas em clinicas de infusão, ambiente hospitalar ou em casa. No caso de uso domiciliar, pode ser feita pelos próprios pacientes ou cuidadores após treinamento adequado.^18,21

As principais indicações para uso da imunoglobulina subcutânea são: ^21,28

Acesso venoso difícil (obesos, idosos, crianças etc.)
Reações adversas sistêmicas à imunoglobulina intravenosa
Dificuldade de acesso às unidades de saúde
Risco de anafilaxia por presença de anticorpos anti-IgA
Pacientes que não mantenham concentrações séricas adequadas de IgG com a imunoglobulina intravenosa
Pacientes com rotina diária profissional / escolar intensa, que podem se beneficiar de uma administração mais rápida do que a intravenosa.

Referências: 12. Imunodeficiência: Quando a imunidade falha. Disponível em: https://www.minhavida.com.br/materias/materia-24538. Acessada em Julho/2024. 18. Tratamento para as lmunodeficiências Primárias: Um Guia para pacientes e suas Famílias. Disponível em: https://www.cslbehring.com.br/pacientes/saiba-mais-sobre-sua-doenca/imunodeficiencia-e-doencas-autoimunes/imunodeficiencia-primaria. Acessado em Março de 2025. 20. Imunodeficiências primárias (ou erros inatos da imunidade) para o não especialista. Ekaterini Simões Goudouris, Maria Luiza Oliva-Alonso e colaboradores. Comissão de Imunodeficiências da ABSAI - Regional Rio de Janeiro. Nov/2023. 21. Goudouris ES, Silva AMR, Ouricuri AL, Grumach AS,Condino Neto A, Costa-Carvalho BT, Prando CCM, et al. II Consenso Brasileiro sobre o uso de imunoglobulina humana em pacientes com imunodeficiências primárias. einstein (São Paulo). 2017;15(1):1-3. 25. Otani IM, Lehman HK, Jongco AM, Tsao LR, Azar AE, Tarrant TK, Engel E, Walter JE, Truong TQ, Khan DA, Ballow M, Cunningham-Rundles C, Lu H, Kwan M, Barmettler S. Practical guidance for the diagnosis and management of secondary hypogammaglobulinemia: A Work Group Report of the AAAAI Primary Immunodeficiency and Altered Immune Response Committees. J Allergy Clin Immunol. 2022 May;149(5):1525-1560. doi: 10.1016/j.jaci.2022.01.025. Epub 2022 Feb 14. PMID: 35176351. 28. Jolles S, Bernatowska E, de Gracia J, et al. Efficacy and safety of Hizentra in patients with primary immunodeficiency after a dose-equivalentswitch from intravenous or subcutaneous replacement therapy. Clin Immunol. 2011;141:90-102.

Transplante de Células-Tronco Hematopoiéticas (ou Medula Óssea)

As células-tronco são células imaturas que podem se dividir e amadurecer em muitos tipos diferentes de células imunes. Seu transplante é um tratamento especializado, no qual as células-tronco retiradas da medula óssea ou do sangue do cordão umbilical de um doador saudável, são dadas a alguns pacientes com certas IDPs quando suas células imunes estão faltando ou não estão funcionando corretamente.¹⁸

Antibióticos

As pessoas com IDPs geralmente precisam de antibióticos para se tratar e, às vezes, para prevenir infecções. Os antibióticos funcionam contra infecções causadas por bactérias. Outros medicamentos também podem ser necessários para combater infecções causadas por fungos ou vírus.¹⁸

Referências: 18. Tratamento para as lmunodeficiências Primárias: Um Guia para pacientes e suas Famílias. Disponível em: https://www.cslbehring.com.br/pacientes/saiba-mais-sobre-sua-doenca/imunodeficiencia-e-doencas-autoimunes/imunodeficiencia-primaria. Acessado em Março de 2025.

BRA-NA-0055. Material educativo destinado exclusivamente aos profissionais de saúde prescritores e/ou dispensadores de medicamento. Aprovado em Abril de 2025

Realização:

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